Empezaron sus obras en 1524. El arquitecto y director de la obra fue Juan de Álava. Su mayor interés artístico radica en la fachada. El Pórtico es uno de los más puros templos de la arquitectura del Renacimiento del último tercio del siglo XVI. La iglesia es una copia de los templos construidos en tiempos de Los Reyes Católicos. Su altar mayor es obra de José Churriguera. El precioso claustro es de estructura gótica, pero lo adornan formas renacentistas. Posee varias puertas el claustro, la más bella es la de Rodrigo Gil de Hontañón, que da paso a la escalera. Las otras puertas, de finales del XVI, copian a ésta última y es obra de Sardina. La historia relata que Cristóbal Colón disputó con los dominicos sus teorías sobre la ruta de las Indias. Consiguió una reacción favorable y apoyo por parte del prior, Fray Diego de Deza, por ello se dice que las Indias se debían a Fray Diego de Deza y a los dominicos de Salamanca.
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